Dr Popović: Ne verujem da će jedan lek lečiti sve vrste raka, budućnost su imunoterapija i personalizovan pristup

0
Foto Profimedia

Da li može li da se kaže da je ključ lečenja raka, ili bar većine ili nekih vrsta, u imunskom sistemu? Koliko mi zapravo poznajemo naš imunski sistem, da li je to najteže polje za istraživanje i koliko se daleko otišlo u tome – o svemu tome je u intervjuu za Nedeljnik.rs govorio je dr Lazar Popović sa Institutu za onkologiju Vojvodine i predavač na Katedri za onkologiju Medicinskog fakulteta u Novom Sadu.


Već više od 100 godina znamo da naš imunski sistem može da prepozna i uništi ćelije raka. Takođe, više od jednog veka se ispituje na koji način imunski sitem prepoznaje strane ćelije, kako bakterija i virusa, tako i ćelije raka. Devedesetih godina prošlog veka prvi pokušaj imunoterapije interleukinom-2 i interferonom gama pokazao je određene rezultate u lečenju metastatskog melanoma i karcinoma bubrega, ali uz veoma ozbiljnu toksičnost. Prava revolucija imunoterapije je počela otkrićem CTLA-4 i PD-1 receptora, receptora koji svojom aktivacijom sprečavaju imunski sistem da prepozna malignu ćeliju. Za ovo odkriće su James P. Allison i Tasuku Honju 2018. godine dobili Nobelovu nagradu za medicinu. Tada su farmaceutske kompanije počele da dizajniraju lekove koji blokiraju ove receptore i postignuti su izvanredni rezultati lečenja različitih vrsta malignih bolesti, u poslednjih pet godina.

Da li je onda imunoterapija najsavršenija i najsavremenija metoda lečenja ili su to tumačenja nastala iz velike želje da se pronađe lek i od čega zavisi da li će ona biti uspešna?

Decenijama unazad naučnici pokušavaju da nađu adekvatnu terapiju za uznapredovale maligne bolesti kako bi postale u većoj meri izlečive. Prva revolucija sistemskog lečenja u onkologiji desila se 70-tih i 80-tih godina 20. veka kada su otkriveni citostatici poput cisplatina i doksorubicina. Tada su bolesti poput raka testisa, nekih limfoma i leukemija postale izlečive, dok se kod drugih tumora značajno produžio život bolesnika. I dan danas je hemioterapija najčešće korišćen vid lečenja, svuda u svetu, uprkos tendenciji smanjivanja utilizacije ovakve terapije. Druga revolucija se desila počtkom 21. veka pojavom ciljanih terapija. Lekovi poput imatiniba (Glivec), koji je transformisao hroničnu granulocitnu leukemiju od fatalne bolesti do hornične bolesti koja se leči više decenija, i trastuzumab (Herceptin) koji je od najagresivnije forme raka dojke, načinio taj podtip najpovoljnijim za lečenje, su takođe promenili sliku nekih vrsta raka. Treća revolucija se dešava poslednjih pet godina imunoterapijom.

Imunoterapija je danas u karcinomu pluća i melanoma potpuno nezamenljiva terapijska opcija, dok je u drugim tumorima pokazala veoma značajnu aktivnost bolju nego ranije terapijske opcije. Drugim rečima, razvoj lekova u lečenju raka se deđava postepeno i svako novo otkriće pomera preživljavanje pacijenata za koji procenat više. Obzirom da ne reaguju svi bolesnici adekvatno na imunoterapijske lekove danas se pokušava da se u ispitivanjima kombinuje imunoterapija sa hemioterapijom, ciljanom terapijom i da se drugačijim manipulacijama našeg imunog sistema, pre svega kombinacijom više imunoterapijskih lekova, poboljšaju ishodi lečenja.

Šta se tim načinom leči kod nas i koliko je to uspešno?

U našoj zemlji o trošku fonda danas lečimo maligni melanom u stadijumu sa metastazama. Već tri godine nam je u lečenju ove bolesti dostupan lek pembrolizumab (Keytruda). Koliki je uspeh lečenja melanoma imunoterapijom govori podatak da je pre samo nekoliko godina preživljavanje bolesnika sa metastatskim melanomom u proseku bilo oko šest meseci. Danas 58% bolesnika sa melanomom doživi tri godine sa tendencijom da gotovo svaki drugi bolesnik živi duže od pet godina i verovatno izleči od ove bolesti. Drugo oboljenje sa fantastičnim rezultatima imunoterapije je ne-sitnoćelijski karcinom pluća. Ova bolest je do pre nekoliko godina u metastatskoj fazi bila fatalna za većinu bolesnika unutar 8-12 meseci. Danas primenom imunoterpije i lekova poput pembrolizumaba (Keytruda), atezolizumaba (Tecentriq) i nivolumaba (Opdivo) 25-30% bolesnika živi duže od 5 godina.  U Srbiji je dostupna terapija za karcinom pluća, o trošku fonda, u prvoj liniji lečenja za određenu grupu pacjenata.

Ostali maligniteti sa jasnim benefitom od imunoterapijskih lekova, kao što su neki oblici karcinoma dojke, karcinom bešike, karcinom bubrega, Hodžkinov limfom, itd.  nisu na pozitivnoj listi fonda u Srbiji, ali pokušavamo da dobijemo što veći broj kliničkih studija da bi i naši pacijenti mogli da budu lečeni ovom najsavremenijom metodom.

Ipak, to je vrlo skup način lečenja. Koliko i da li će ikada biti 
dostupan svakom građaninu, ne samo ove zemmlj, ili bar većini 
stanovništva na svetu, kao što su to vakcine ili penicilin ili nešto slično? Da li je preterivanje da se kaže da će to stvoriti ogroman jaz opet između onih koji će moći da pruže sebi takvu uslugu ili neće i da će jaz među bogatima i siromašnima biti sve uočljiviji u tom smislu? 

Imunoterapija je veoma skupa metoda lečenja i globalno gledano svi lekovi u onkologiji su skupi, jer su skujpa istraživanja koja dovode do inovativnih opcija lečenja. To je svakako već dovelo do velikog jaza u lečenju bolesnika u bogatim i siromašnim državama sveta. Ako pogledate da u subsaharskoj Africi ne postoje ni lekovi koji su se pojavili pre 20 i više godina i koji su čak stavljeni na listu esencijalnih lekova Svetske Zdravstvene Organizacije, kao što je Herceptin, jasno je i da ove inovativne terapije neće u skorije vreme biti dostupne najsiromašnijem stanovništu zemaljske kugle. To je problem koji adresira velik broj organizacija u svetu koje se bave lečenjem raka, međutim rešenje je još uvek daleko.

Stalno se govori o novim probojima na polju lečenja kako je ovaj istraživački tim ili onaj nadomak revolucionarnog načina lečenja kancera. Zbog čega ne možemo da govorimo o jedinstvenom leku za rak?  Postoje li neki načini lečenja tj.metode koje su bolje?

Mediji često posežu za “revolucionarnim” tekstovima o veoma skorašnjem izlečenju raka, nakon objave istraživačkog tima da je novom metodom uništio ćelije raka u epruveti. Od takve objave do leka u kliničkoj praksi prođe najčešće više od 10 godina, potroši se više miliona dolara i samo jedan od 10.000 eksperimenata zaista postane lek u kliničkoj praksi. Zbog toga nisam poklonik ideje da će u budunosti jedan lek lečinti sve vrste raka. Verovatnije će biti da će se tokom narednih decenija nastaviti trend poboljšanja preživljavanja bolesnika sa različitim vrstama raka i da će se kako godine prolaze rešavati jedan po jedan oblik malignne bolesti. U narednih 10 godina onkologija će se razvijati u dva pravca. Jedan pravac je poboljšanje efikasnosti imunoterapije različitim kombinacijama sa drugim imunoterapijskim agensima. Drugi važan pravac je personalizovana medicina. Naime, uočeno je da kada se uradi sekvencioniranje gena ćelija 100 različitih pacijenata sa istom bolešću, kao što je karcinom pluća, ne postoje dva ista tumora kada je u pitanju ekspresija gena.

Osim toga tumori se menjaju, izbegavajući naše delovanje na njih različitim terapijama. Tako je utvrđeno da ekspresija gena primarnog tumora i metastaze nije ista kod istog bolesnika. Takođe ekspresija gena iste metastaze pre i posle terapije nije ista. Zbog toga se razvija personalizovan pristup. Radi se biopsija tumora, analizira se eskpresija gena i terapijama se ciljaju samo eksprimirani geni. Na taj način dobijamo različite terapijske mogućnosti kod bolesnika sa istom bolešću, recimo karcinomom pluća.

Da li je vakcina rešenje?

Skoro 20 godina se ispituju vakcine u lečenju karcinoma i praktino nijedna studija nije pozitvna. Uprkos tome istraživanja i dalje traju i ulažu se velika sredstva u pronalaženje vakcine za lečenja metastatskog raka. Međutim, postoje imuntorapijska opcija koje su slične vakcinama, sa značajnom aktivnošću pre svega protiv agresivnih limfoma i leukemija. Ova terapija se naziva CAR-T (skraćeno od Chimeric Antigen Receptor-T). Radi se o kompleksnoj metodi kojom se određenim metodama skupljaju CD8 pozitivni limfociti, najznačajnije ćelije u borbi protik ćelija raka, izvan organizma se genski modifikuju da prepoznaju strane antigene malignih ćelija i zatim tako modifikovane vraćaju u organizan bolesnika. Tako modifikovane “traže” maligne ćelije i uništavaju ih.Nakon velikog uspeha ove terapijske opcije kod limfoma i leukemija, naučnici su razvili CAR-T terapiju i za solidne tumore poput raka pluća, prostate i dojki i započinju klinička istraživanja ove metode.


Verovatno je vrlo nerealno da govorimo i o tome da će rak jednog dana biti hronična bolest koja ne ubija, ali da li čovek danas, na osnovu svega što je urađeno, može da projektuje koji će nam biti dometi u lečenju? Da li je problem što i rak stalno mutira, što nije u pitanju jedinstvena bolest, i što je svačiji imunski sistem drugačiji?

Mi već danas govorimo o nekim oblicima raka kao o hroničnim bolestima. Recimo kod metastatskog Her2-pozitivnog karcinoma dojke gotovo 40% bolesnica živi duže od 8 godina zahvaljujući modernim terapijama. Kod hormon receptor zavisnog karcinoma dojke preživljavanje je još i duže. Danas i melanom i karcinom pluća u četvtom stadiju su hronične bolesti zahvaljujući novim ciljanim terapijama i imunoterapiji. Problem su tumori poput karcinoma pankreasa, želuca, mokraćne bišike i sl. gde još uvek nemmo veli broj terapijskih opcija, međutim u godinama koje dolaze vrlo verovatno će i ove bolesti postati hronične razvojem nauke i novih terapija.

Ono o čemu verovatni nećemo moći uskoro da govorimo je o potpunom izlečenju proširenih malignih bolesti upravo zbog same heterogenosti ovih bolesti. Videli smo da kad uradimo molekularne analize i uđemo duboko u gene tumora shvatimo da ne postoje dva ista raka. Čak i u jednom bolesnika jedna metastaza se razlikuje od druge i sastaoji se od više desetina različitih ćelijskih klonova. Onda se deševa da određenom terapijom unišatavate recimo 15 klonova dok ostalih 7 je rezistentno na terapiju i nastavlja da raste. Zatim promenite terapiju uništite druge klonove, ostali mutiraju i izbegavaju datu terapiju. Dakle, što je više terapijskih linija preživljavanje je duže, bolest postaje hronična, ali se nikad konačno ne izleči.