Za više od 7% ljudi starijih od 20 godina koji nemaju nijedan sopstveni zub, jedina opcija su veštačke zamene. Ali era ponovnog rasta živih zuba možda je sada pred nama.
Mnogi od nas će izgubiti zub u životu, bilo zbog bolesti ili nesreće – recimo, udarac koji je pogodio, trika na skejtbordu koji nije uspeo. A ako se pridružite njihovim redovima, koji uključuju skoro 178 miliona odraslih u SAD koji su izgubili barem jedan zub, vaše mogućnosti su manje-više iste kao što su bile milenijumima: veštačka zamena, piše NS.
Stomatološka tehnologija je napredovala otkako su stari Etrurci pravili lažne zube od volovskih kostiju, ali ne mnogo. Metalni implantati koje danas koristimo imaju tendenciju da vremenom otkažu, uzrokujući značajan bol kada se to desi. Ali šta ako postoji drugi način? Šta ako biste, umesto implantata i proteza, mogli ponovo da imate svoje izgubljene zube?
To je pitanje koje je novinar postavio Polu Šarpu pre oko 20 godina, potpuno promenivši oblik i pravac njegovog istraživanja. Šarp, kraniofacijalni biolog na Kings koledžu u Londonu, i njegove kolege godinama su proučavali kako šačica ćelija postaju usta puna zuba.
U to vreme, oblast tkivnog inženjerstva bila je prilično dobro uspostavljena, u istraživanju, ako ne i u kliničkoj praksi. Ponovni rast zuba bio bi prirodan nastavak. Zato je Šarp počeo da razmišlja: „Ako bismo želeli da ponovo imamo izrasli zub, šta bismo morali da uradimo?“
Ispostavilo se da postoji nekoliko načina da se uspešno obnovi izgubljeni zub. Šarp i njegov tim proveli su oko dve decenije otkrivajući jedan mehanizam, dok su istraživači sa Univerziteta Tafts u Masačusetsu sledili drugačiji pristup.
Oba su donela pozitivne rezultate u laboratoriji. A trenutno, naučnici u Japanu sprovode klinička ispitivanja leka koji obećava da će zubi u ustima osobe izrasti manje-više od nule.
Ovo bi mogla biti budućnost stomatologije: umesto beživotnih metalnih implantata, mogli bismo imati nove prave zube koji funkcionišu i izgledaju baš kao stari. Tehnički, to je sasvim izvodljivo. Pa zašto se to nije dogodilo?
METALNA USTA
Skoro 7% ljudi starijih od 20 godina širom sveta izgubilo je sve zube, a brojka skače na čak 23% kod onih starijih od 60 godina, prema podacima Svetske zdravstvene organizacije. U Velikoj Britaniji, 5% ljudi starijih od 16 godina nema nijedan od svojih prirodnih zuba.
Naravno, postoje dramatični načini za gubitak zuba, ali uglavnom je uzrokovan karijesom – karijesom koji nastaje kada bakterije koje žive na zubima proizvode kiseline koje rastvaraju tvrde delove. I za sada, ako izgubite zub kao odrasla osoba, ne može da vam izraste novi.
„Najčešći tretman ovih dana je ugradnja titanijumskog implantata“, kaže ortodontkinja Pamela Jelik sa Univerziteta Tafts. Pedesetih godina prošlog veka, fiziolog Per-Ingvar Branemark je umetnuo titanijumsku komoru u zečju šapu kako bi posmatrao protok krvi, samo da bi mesecima kasnije otkrio da je ne može ukloniti jer je koštano tkivo sraslo sa njom.
Branemark je slučajno otkrio da se titanijum može vezati za kost. To ga je učinilo idealnim za zamenu zuba, koji se moraju umetnuti u vilicu.
Titanijumski implantati su sada standard, ali imaju svoje mane. Pošto su napravljeni od metala, ne stvaraju nikakav osećaj. „Ne možete to osetiti kada žvaćete“, kaže Jelik.
Za razliku od implantata, prirodni zubi imaju ligamente koji ih pričvršćuju za kost kako bi apsorbovali deo sile žvakanja, smanjujući stres na vilicu. „Kada imate implantat, nemate ništa što bi ublažilo te sile žvakanja“, kaže Jelik. Stalno udaranje žvakanja može prouzrokovati razgradnju kosti oko implantata, što dovodi do upale i bola.
Međutim, živi zub bi trajao duže i bio bi jači. Osećao bi se kao pravi zub, sa svim nervnim završecima, i manja je verovatnoća da će izazvati infekciju ili biti odbačen. „Krajnji cilj“, kaže Šarp, „jeste da se izgubljeni zub zameni biološkim zubom koji je potpuno normalan.“
ĆELIJSKO UPARIVANJE
Ali da biste shvatili kako da napravite zamenu za zub, prvo morate da razumete kako uopšte dobijamo zube. Izrada zuba zahteva interakciju dve vrste ćelija: ćelije zubnog epitela formiraju tvrdu gleđ koja prekriva naše zube, dok ćelije zubnog mezenhima daju poreklo drugim delovima zuba, uključujući dentin koji se nalazi ispod gleđi i meku pulpu u središtu zuba.
Dobra vest je da je moguče dobiti ćelije zubnog mezenhima iz pulpe odraslog zuba, recimo iz umnjaka koji je izvađen. Loša vest je da su ćelije zubnog epitela zaista prisutne samo kod male dece. „Te ćelije praktično nestaju kada vam izbije odrasli zub“, kaže Jelik.
Postoji još jedan problem: čak i ako biste mogli da nabavite ćelije zubnog epitela negde, potrebni su im odgovarajući uslovi da bi izrasle u nešto što podseća na zub. Inspirisani tkivnim inženjerstvom, Jelik i njene kolege pokušali su da reše ovo tako što su napravili skelu – u ovom slučaju, snop pahuljastih vlakana pomalo poput vate – na kojoj bi ćelije mogle da sede i rastu u tkivo.
„Imate ovu skelu i možete je zasejati ćelijama i možete dodati faktore rasta“, kaže Jelik. Uspelo je: dobili su dva tipa ćelija iz kutnjaka svinja i postavili ih na skele napravljene od poliestera, implantirajući ove male strukture u usta pacova. Posle 20 do 30 nedelja, imali su zube – ili bolje rečeno „prepoznatljive zubne strukture“ – koje su sadržale i dentin i gleđ. „Formirale bi ove male, sićušne, prelepe zubne krunice“, kaže Jelik.
To je bilo 2002. godine. Ona i njene kolege od tada unapređuju svoj proces. U svom najnovijem radu, objavljenom 2024. godine, Jelik i Veibo Žang, takođe sa Univerziteta Tafts, koristili su poboljšanu skelu: zubne pupoljke svinja, lišene svih ćelija. Zatim su ih zasejali mešavinom zubnih ćelija – nekih od ljudi, a nekih od svinja – i uneli dobijene bioinženjerske strukture u usta svinja. Posle dva do četiri meseca, strukture su se razvile u „tkiva slična zubima“, model, kaže Jelik, „za ono što bismo na kraju mogli da uradimo kod ljudi“.
Šarp je, međutim, skeptičan da bi zubi uzgajani na skelama poput ove ikada replicirali svu komplikovanu, trodimenzionalnu strukturu normalnih zuba. „Imate dve vrste tvrdog tkiva koje čine različite ćelije koje su jedinstvene u telu“, kaže on. „Ne nalaze se nigde drugde van zuba.“ Uz to, želi da Jelik nastavi svoj rad, „jer možda grešim“.
ĆELIJSKA MANIPULACIJA SUSREĆE KAPITALIZAM
Dok Jelik usavršava zubne skele, drugi rade na drugačijem pristupu – pokušavajući da prevare odrasle ćelije da se ponašaju kao embrionalne matične ćelije.
Svi različiti tipovi ćelija u našim telima počeli su kao embrionalne matične ćelije. Najfleksibilnije, koje mogu da formiraju bilo koji tip ćelija, nazivaju se pluripotentne matične ćelije. U 2000-im, biolozi predvođeni Šinjom Jamanakom, tada na Univerzitetu u Kjotu u Japanu, pokazali su da se odrasle ćelije mogu „reprogramirati“ da se ponašaju kao pluripotentne matične ćelije dodavanjem nekoliko transkripcionih gena, koji se sada obično nazivaju Jamanakini faktori.
Ove „indukovane pluripotentne matične ćelije“ (iPSC) bi se zatim mogle koristiti za stvaranje bilo kog željenog tipa ćelija. Od tada, istraživači pokušavaju da koriste iPSC za uzgoj zamenskih tkiva i organa.
U teoriji, iPSC bi bile idealne za rast novih zuba. Mnogo različitih vrsta ćelija iz odraslih zuba je pretvoreno u iPSC, a već 2013. godine, istraživači u Kini su pokazali da iPSC mogu da formiraju strukture slične zubima. Pregled iz 2024. godine tvrdio je da se iPSC mogu koristiti za popravku oštećene gleđi. Međutim, kaže Šarp, osim ako troškovi stvaranja i korišćenja iPSC ne padnu ispod cene zubnog implantata – što u Velikoj Britaniji može biti oko nekoliko hiljada funti – iPSC verovatno nikada neće biti korišćene za ponovni rast zuba. „Nije važno koliko je dobra nauka“, kaže on. „Ako je preskupo da bi ikada stiglo na tržište, nikada se neće isplatiti.“
Zato su Šarp i njegove kolege usvojili drugi pristup: pokušali su da ubede odrasle ćelije da prerastu u zube. „To je veliki zadatak, jer pokušavate da naterate odrasle ćelije da se ponašaju kao embrionalne ćelije“, kaže on. „Terate ih da rade nešto što normalno ne bi radile.“
Kada se ćelije zubnog epitela i zubne mezenhimalne ćelije spoje i formiraju zub, one to čine slanjem složenog niza hemijskih signala međusobno. Da bi ovo funkcionisalo, barem jedan od tipova čelija mora biti embrionalna ćelija – samo one šalju prave signale da bi započele proces. „To je velika, velika prepreka“, kaže Šarp.
Da bi zaobišli ovo, Šarp i njegov tim su pedantno mapirali redosled hemijskih signala koje ćelije šalju tokom razvoja zuba.
Ranije ove godine, opisali su atlas ćelija uključenih u različite faze razvoja zuba i pronašli način da pojačaju jačinu hemijskih signala. „Izazov je sada uvesti te signale u tu kombinaciju ćelija i navesti te dve odrasle populacije da pomisle da jedna od njih radi prave stvari da bi započela proces i stvorila zub“, kaže Šarp.
Privlačnost ovog pristupa je u tome što u suštini duplira ono što se dešava u normalnom razvoju zuba: „Naše telo zna kako da napravi zube“, kaže on. Međutim, ubediti odrasle ćelije da to urade je teško.
Realnost je da, nakon više od 20 godina istraživanja, nijedna metoda ponovnog rasta zuba nije korišćena u kliničkom ispitivanju na ljudima, a kamoli u stomatološkoj stolici. To je delimično zato što je stomatologija relativno nedovoljno finansirana, posebno u poređenju sa drugim oblastima medicine poput raka ili srčanih bolesti. „Možete živeti bez zuba, ali ne možete živeti bez srca ili mozga“, kaže Jelik.
PREKIDAČ ZA UKLJUČIVANJE I ISKLJUČIVANJE
Ali možda postoji drugi pristup na horizontu. Meri Makdugal sa Univerziteta Britanske Kolumbije u Vankuveru pokušava da ponovo uzgaja ćelije i strukture zuba pre 20 godina. „Sećam se svih mojih intervjua tada, a pet do deset godina je uvek bio vremenski okvir“, kaže ona sa žaljenjem. Kako je sama složenost razvoja zuba postajala jasna, shvatila je da je to previše optimistično.
Međutim, danas je Makdugal ponovo uzbuđena jer postoje naznake da bi ljudi mogli da razviju nove zube bez učešća matičnih ćelija.
Makdugal je bila uključena u istraživanje koje je postavilo temelje za novi pristup koji funkcioniše tako što oponaša biologiju koja leži u osnovi retkog genetskog stanja koje se naziva kleidokranijalna displazija. Ljudi sa njom često nemaju ključne kosti ili ih znatno redukuju, a mnogima rastu dodatni zubi.
Kleidokranijalna displazija je uzrokovana mutacijama u genu pod nazivom RUNX2, koji kodira protein pod nazivom Runt-related transkription factor 2 koji je uključen u razvoj kostiju i zuba.
Godine 2016, Makdugal je bio koautor studije koju je vodio Kacu Takahaši na Univerzitetu u Kjotu u Japanu, a koja je ispitivala funkciju RUNX2. Radeći sa genetski modifikovanim miševima, istraživači su otkrili da RUNX2 radi u tandemu sa drugim genom pod nazivom USAG-1 kao glavni prekidači koji uključuju i isključuju razvoj zuba.
Ovo objašnjava zašto mutacije u RUNX2 mogu uzrokovati da ljudi sa kleidokranijalnom displazijom dobiju dodatne zube – i zašto genetski modifikovani miševi kod kojih je USAG-1 deaktiviran takođe dobijaju dodatne zube.
Takahaši i njegove kolege su istraživanje otišli korak dalje, predloživši da bi moglo biti moguće pokrenuti regeneraciju zuba inhibiranjem USAG-1. Godine 2021, proučavali su miševe sa genetskim abnormalnostima koje sprečavaju rast zuba, otkrivši da bi mogli da preokrenu ovaj proces pokretanjem mutacija koje su suzbile USAG-1 ili davanjem miševima antitela protiv proteina koji kodira gen. U drugoj studiji, dobili su isti rezultat koristeći RNK koja je ciljala gen USAG-1.
Takahaši i njegove kolege osnovali su kompaniju pod nazivom Toregem Biofarma kako bi istražili da li davanje ljudima antitela protiv proteina koji kodira USAG-1 može omogućiti rast novih zuba. (Takahaši i Toregem Biofarma nisu odgovorili na zahteve za komentar.) Godine 2024, izvestili su da su razvili takvo antitelo i uspešno ga testirali na miševima.
Nedugo nakon toga, objavili su početak kliničkog ispitivanja faze I, dajući lek odraslim muškarcima bez značajnih zdravstvenih problema kojima nedostaje bar jedan zub, kako bi se utvrdila bezbednost i potencijalno doziranje leka.
Ukoliko bude uspešan, kompanija planira da testira tretman kod dece uzrasta između 2 i 7 godina sa kongenitalnim edentulizmom, genetskim stanjem koje im sprečava rast zuba. „Terapija za te osobe bi bila od velike vrednosti“, kaže Makdugal. U suprotnom, „nosiće proteze do kraja života“, kaže ona.
Lečenje tako male dece je lakše jer još uvek imaju ćelije zubnog epitela, kaže Makdugal, ali nije jasno da li bi Takahašijev pristup ikada bio koristan za odrasle koji su izgubili zube i kojima nedostaju ćelije zubnog epitela.
Makdugal sugeriše da bi u vilici mogao da ostane mali broj matičnih ćelija, koje bi mogle da reaguju na lek. Šarp i drugi imaju sumnje. Pre svega, moglo bi biti teško kontrolisati koji su zubi počeli da rastu, ističe Šarp. Ako osobi nedostaje samo jedan zub, bilo bi loše pokrenuti razvoj šest.
Odgovor na to i druga pitanja doći će sa rezultatima ispitivanja. To će verovatno potrajati nekoliko godina, iako je Toregem Biofarma saopštila da želi da lek plasira na tržište 2030. godine.
Međutim, odgovor na to novinarsko pitanje, ono koje je podstaklo Šarpovo istraživanje u uzbudljivom novom pravcu, je jasan. Tehničke barijere za ponovni rast zuba su uglavnom pale – ali finansijske ostaju. Šarp je zabrinut da tehnologija možda nikada neće zaživeti jer finansijeri istraživanja, farmaceutske kompanije i kapitalisti koji rizikuju jednostavno nisu zainteresovani.
Toregem Biofarma bi mogla biti optimističan izuzetak. Istraživači poput Šarpa „sede na stvarima za koje znaju da će funkcionisati“, kaže on, jer ne mogu da dobiju finansiranje za klinička ispitivanja na ljudima, a kamoli za komercijalizaciju.
Jelik, međutim, ostaje optimističan u pogledu ponovnog rasta zuba: „Mislim da ćemo u narednih 10 godina imati dostupne biološke zamene za zube.“ Možda će se ovog puta to dogoditi.
Tagovi
